近日，權(quán)威期刊EMBO JOURNAL發(fā)表了藥學(xué)院郝海平教授團(tuán)隊(duì)熊晶課題組的最新研究成果——SLC13A2 promotes hepatocyte metabolic remodeling and liver regeneration by enhancing de novo cholesterol biosynthesis，報(bào)道了調(diào)控代謝重塑促進(jìn)肝再生的新靶標(biāo)。藥學(xué)院2021級(jí)碩士生石麗、2024級(jí)博士生陳浩、2023級(jí)碩士生張雨欣為本文共同第一作者，藥學(xué)院熊晶研究員和郝海平教授為本文共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文唯一通訊單位。

肝臟持續(xù)受到藥物毒物、病毒感染、代謝紊亂、缺血缺氧等致病因素的侵襲，由此造成的不同類型肝病成為全球致死致殘的重要原因。盡管臨床有一些針對(duì)性的治療藥物，肝損傷患者的生存及恢復(fù)大多數(shù)情況下仍然依賴于肝臟強(qiáng)大的再生能力。因此，肝再生的機(jī)制研究能大大促進(jìn)肝病新型治療藥物的研發(fā)。

肝細(xì)胞分裂的代謝需求是肝損傷后再生的前提條件。盡管大量數(shù)據(jù)揭示了肝臟再生過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄動(dòng)態(tài)調(diào)控，但其與代謝重塑之間的聯(lián)系仍然知之甚少。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合現(xiàn)有的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC13A2是肝大部切除術(shù)（PHx）后肝臟再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。SLC13A2的表達(dá)在PHx術(shù)后迅速降低，并隨著肝臟重量和生理功能的修復(fù)而逐漸升高至正常水平。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建肝臟特異性過(guò)表達(dá)或缺失的小鼠模型，證明SLC13A2促進(jìn)PHx術(shù)及HFD飲食長(zhǎng)期喂養(yǎng)造成慢性損傷而誘導(dǎo)的肝再生。機(jī)制研究表明,SLC13A2轉(zhuǎn)運(yùn)檸檬酸，檸檬酸經(jīng)ACLY催化裂解釋放乙酰輔酶A用于膽固醇合成，促進(jìn)SREBP2活化及膽固醇代謝相關(guān)基因（LDLR、HMGCR等）的表達(dá)。HMGCR抑制劑洛伐他汀抵消SLC13A2促進(jìn)的肝臟再生。此外，ACLY抑制劑通過(guò)抑制SLC13A2介導(dǎo)的檸檬酸裂解，抑制膽固醇合成，阻遏肝細(xì)胞增殖和肝臟再生。研究團(tuán)隊(duì)由此提出,由SLC13A2轉(zhuǎn)運(yùn)的檸檬酸作為中間代謝物恢復(fù)肝臟再生的代謝平衡，有望成為減輕肝損傷、促進(jìn)肝修復(fù)的潛在藥物靶標(biāo)。

熊晶課題組致力于研究代謝重塑在肝臟疾病中的分子機(jī)制與藥物干預(yù)，近期在生命科學(xué)學(xué)科頂尖期刊Oncogene發(fā)表RNA binding motif protein 45-mediated phosphorylation enhances protein stability of ASCT2 to promote hepatocellular carcinoma progression、在藥學(xué)學(xué)科頂尖期刊Acta Pharma Sin B發(fā)表Metabolic dysregulation and emerging therapeutical targets for hepatocellular carcinoma，并在醫(yī)學(xué)/藥學(xué)學(xué)科一流期刊Neoplasia、Frontiers in Immunology、Chin J Nat Med等雜志發(fā)表系列論文。

該研究工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 82273982，82070883）、江蘇省自然科學(xué)基金（No. BK20221525）以及中國(guó)藥科大學(xué)高層次引進(jìn)人才科研項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00362-y

示意圖

（供稿單位：藥學(xué)院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆）